Autismo
Deficit de Atenção
Epilepsia
Sindrome de Asperger
ADD/AD(H)D
Problemas Intestinais
Fadiga Crônica
Candidíase
Doença Celíaca
Síndrome de Down
Disbiose
Infecções do Ouvido
Fibromialgia
Alergia Alimentar
Alergia Respiratória
Sistema Imunológico
Toxidade de Metais
Esquizofrenia
Deficiência Vitamínica
Colesterol

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Exame de Imunodeficiências

De acordo com as últimas pesquisas, as pessoas com autismo e transtornos relacionados muitas vezes sofrem de mal funcionamento do sistema imunológico, o que aumenta sua vulnerabilidade à infecções bacteriais, virais e fungos. Observou-se que particularmente a levadura suprime o sistema imunológico. Deste modo, se existe excesso de levadura, se aumenta a probabilidade de mal funcionamento do sistema imunológico, que por sua vez aumenta a probabilidade de mais freqüentes infecções e de maior quantidade de levadura intestinal. O exame detecta níveis de todos os tipos de imunoglobulinas (Ig) e subtipos de imunoglobulinas G (IGg). A maioria das análises de deficiência imunológica feitas em outros laboratórios não identificam toda a informação necessária.

O Exame é importante para as dondições em crianças e adultos com:

O Exame inclui:

IgG                                      IgG-3                          IgM
IgG-1                                   IgG-4                          IgE
IgG-2                                   IgA                              Zinc

Possibilidade de Tratamento:
Se for encontrado imunodeficiência de algum tipo, existem várias possibilidades para fortalecer o sistema imunologico.  Algumas dessas possibilidades são:

Suplementos Alimentícios                 CoQ-10                      Dimetilglicina
Zinco                                               Aloe vera                     Terapia de Gamma globulina
Lactoferrina                                      Astragulus                    Terapia de  fator de transferência
Colostrum                                        Unha da gato                 Selênio
Equinacea                                        Acetil cisteína  Taurina

Benefícios de fazer o exame de imunodeficiência conosco

Identificação de níveis de zinco (que é um metal importante relacionado com diversos disturbios)
Ao saber exatamente quais deficiências que estão presentes, pode-se tratar
Níveis anormais podem indicar a necessidade de exame de alérgias
Fortalecimento do sistema imunológico resultará em menos infecções
Convulsões e comportamentos anormais podem responder às terapias imunológicas.
Consulta a respeito do resultado é incluída com cada exame feito no Laboratório Great Plains

Imunodeficiência, Candidiase gastrointestinal,
sensibilidades ao trigo e produtos lacteos, arabinosa urinária anormal

O ESTUDO DE UM CASO

Imunodeficiência, Candidíase gastrintestinal, sensibilidade a trigo e a leite, arabinosa anormal na urina, e autismo: Um estudo.

Abstrato

Cientistas descobriram que uma criança com autismo tinha deficiência completa em IgA (suro IgA <6 mg/dL; normal 33-235 mg/dL), Candidíase do parede gastrintestinal baseado na análise de fezes e arabinosa da urina elevada, e elevado soro de anticorpos a produtos de trigo e leite. O pré-tratamento da arabinosa urinária com concentração (341 mmol/mol creatinina nessa criança era realmente seis vezes maior que o valor da média (60.4 mmol/mol creatinina, n=20) do valor de uma criança normal e mais de dez vezes maior que o valor da média (31.0 mmol/mol creatinina) de crianças usadas como controle. Após terapia com antifúngicos por quatro meses, a urina foi revistada.  Nesse período, a arabinosa na urina foi medida em 51 mmol/mol de creatinina, um valor só  15% do valor da média da amostra.  Restrição de produtos de trigo e leite e uma terapia com antifungicos levaram a uma significante melhoria no comportamento autístico, e aumento no aprendizado.    “The Childhood Autism Rating Scale (CARS)” que é a escala de autismo na infância, uma medida de observação de vários aspectos do autismo,essa criança diminuiu de 43 (severamente autístico) antes, para 29 (não-autístico) após a terapia.

Introdução

Estudos feitos pelo falecido Reed Warren Ph.D. na Universidade Estadual de Utah e outras indicam que a maioria das crianças com autismo têm anormalidade imunológica de algum tipo (1-20).  Kontstantareas e Homatidis (21) na Universidade de  Guelph em Ontário, Canadá descobriram uma alta correlação entre a prevalência de infecções do ouvido e a incidência de autismo. Eles descobriram que o mais cedo que uma criança tiver infecção do ouvido, maior a probabilidade que ela vai desenvolver algum tipo severo de autismo.   Eles também descobriram que o aumento na incidência de infecção do ouvido era associado com um tipo de autismo mais severo em vez do tipo médio.   Infecção de Cândida tem sido relatada como uma conseqüência do uso freqüente de antibióticos em humanos e animais (22-30) e um aumento anormal na arabinosa do açúcar provavelmente da cândida têm sido encontrado em amostras de urina de dois gêmeos com autismo (31).  Porém, infecção de cândida podem ser também comuns em crianças com imunodeficiências as quais não tem um número muito alto de infecções tratadas com antibióticos.  O padrão gastrintestinal do crescimento de cândida, imunodeficiência, desordens metabólicas e autismo é bem ilustrado na história médica da criança que nós avaliamos. 

Avaliação Médica Prévia             

A criança avaliada foi um menino de 5 anos de idade com nascimento anormal fora do tempo, notas de apgar anormais. Recém nascidos analisados para fenilquetonútia, hipotiroidismo, galactosemia, e células falciformes estavam dentro do limite normal.  Os pais tinham educação de nível superior;  e ambos eram considerados socialmente ajustados. A avó materna sofria de esclerose múltipla e agora está morta.  O avô materna logo morreu depois de cardiomiopatia viral; como a criança não falou até a idade de 3 anos, mas começou a conversar e se desenvolver normalmente.  O avô paternal goza de boa saúde. 
     O pediatra e oftalmologista avaliaram a criança quando ela tinha seis meses de idade por resecamento intermitente e lágrimas no olho esquerdo, que não respondia as gotas de antibióticos.  O paciente fez cirurgia para no ducto de lágrima bloqueado e possivelmente para os testículos que não desceram até os 16 meses.  A cirurgia exploratória não localizou o testículo; o paciente foi posto em antibióticos profiláticos após a cirurgia.  Até quando ele tinha 3 anos, o paciente tinha tido uma ou duas infecções do ouvido tratado com antibióticos também, algumas gripes e uma inflamação respiratória.  Imunizações foram todas no tempo certo.  Um exame físico de rotina com a idade de 15 meses de idade mostrou desenvolvimento normal, apesar de os pais terem expressado preocupações sobre a falta de vocabulário. A vacina MMR foi administrada durante esse exame.  A observação pelo pediatra com idade de 18 meses foi “garoto com 1,5 anos de idade o qual não precisa voltar até a idade de 2 anos”. Deficiência da linguagem expressiva foi notada no registro médico, mas os pais não foram aconselhados a procurar consultas adicionais.   
Na avaliação pediátrica com dois anos de idade, falta de linguagem expressiva (só cinco palavras), foi de novo notado, mas não teve nenhuma recomendação para voltar para outra consulta.  Com outra avaliação pediátrica com idade de 2.5 anos, nenhuma linguagem expressiva foi notada e a criança foi referida para um otorrino para avaliação. Foi descoberto que a dieta da criança consistia pão, panquecas, leite, creme de amendoim, e carne de galinha. Foi também descoberto que ele sempre tinha fezes moles. Com uma avaliação subseqüente da audição, foi notado que ele tinha audição normal, mas que havia uma anormalidade de desenvolvimento na criança.  Três meses depois com idade de 27 meses, a criança foi diagnósticada com autismo por um pediatra especializado em desenvolvimento infantilpela clínica de uma universidade usando o critério de diagnóstico de  DSM-IV; idade de desenvolvimento foi avaliada a ser de nível de 19-20 meses.   Nesse exame, foi diagnósticada a média de otite e tratada com Amoxicilina.   Uma analise com MRI da cabeça revelou algumas atrofias do lóbulo frontetemporal. Os cromossomos EEG e X frágil que foram estudados eram normais.  A criança foi examinado por outra clínica pediátrica de uma universidade em outro estado, o qual confirmou o diagnóstico original.  Os pais da criança foram indicados a grupos de suporte, fonoaudiologos, e escolas especiais para educação e modificação de comportamento, mas não foram indicados para nenhuma avaliação do sistema imunológico da criança, ou para a avaliação da função gastrintestinal da criança.

Quando a criança tinha 4,75 anos de idade, os pais decidiram embarcar em avaliações bioquímicas adicionais, incluindo avaliação de alérgia, hematologia, rotina química, e avaliação de microorganismos nas fezes, avaliação da função do sistema imunológico, e exame de ácido orgânico na urina.      

Exame completo de alérgia a alimentos a 96 alimentos foi feito usando avaliação imunológica de enzimas ligadas a IgG específicos. Os seguintes alergênicos mostraram-se positivos pela avaliação imunológica de enzimas ligadas a IgG específicos: cevada, glúten, trigo, farelo de trigo, o leite de vaca, queijos, (tipo cheddar, cottage, e suíço), carne bovina, toronja, laranja, amendoim, soja, e açúcar. O exame IgA de anticorpo andomisial, o qual é considerado específico da doença celíaca, foi mostrado negativo nessa criança.
Níveis de soro normais foram achados para todos os seguintes: glicose, nitrogênio de uréia, proteína total, albumina, bilirrubina total, fosfatasa de alcalina, AST, ALT, LDH, cálcio, fósforo, chumbo no sangue, sódio, potássio, cloreto, bicarbonato, ácido úrico, triglicerina, colesterol, buraco de anionte, tirosina, anticorpos antinucleares, tirotropina (altamente sensitiva), ferro, cobre, magnésio, cortisol, zinco, e ferritina. A quantidade de células brancas do sangue era levemente baixa (4900/mm3); comparado com o normal de 5500-15,500/mm.3  Hemoglobina e hematocritas eram normais. O diferencial das células brancas era normal exceto por uma elevação leve linfócitos anormais.  O número absoluto e a percentagem das células de  CD3, CD4, e CD8, avaliadas por citométria de fluxo era tudo dentro dos limites normais.

Análise de soro de imunoglobina, revelou valores normais de soro de subclasses de IgG, IgM, IgE, e IgG mas não foi detectado nenhum valor de soro de IgA (Mesa 1).  Exames de fezes revelaram um crescimento de Cândida parapsilose de 4+, sendo o normal de 0 e o crescimento mais alto possível é de 4+.  Sensibilidade a antifúngicos do organismo indicaram sensibilidade a fluconazole, itraconozole,  nistatina, e ketoconazole.  As bactérias nas amostras de fezes geralmente consideradas benéficas eram Lactobacillus (2+) e Bifidobactéria  (4+). Exames de fezes também revelaram níveis streptococci Gama de 3+ e hemolítico E. coli de 4+. Uma avaliação na amostra de urina por espectrometria de cromatografia de massa como descrito previamente (31) feita ao mesmo tempo indicou um aumento significativo da arabinosa do açúcar como a maior anormalidade; não havia nenhuma anormalidade associada com nenhum erro de metabolismo conhecido.  

Terapia

Por causa da quantidade elevada de Cândida na amostra de fezes, indicando um crescimento de Cândida gastrintestinal, a criança foi posta em uma prescrição de 1000,000 unidades de nistatina por quatro vezes por dia mais semanas alternadas de Nizoral ou Diflucan (2 mg/kg) e também prescrito a uma dieta sem glúten e caseína aproximadamente dois meses após o início de da terapia antifúngica. Ambas terapias dietéticas e antifúngicas foram contínuadas cinco meses depois.  O pré-tratamento da concentração da arabinosa urinária (341 mmol/mol de creatinina na criança era quase seis vezes o valor do meio termo (60.4 mmol/mol de creatinina, n = 20) de uma criança normal e mais de dez vezes o valor mediano de (31.0 mmol/mol de creatinina) de crianças normais usados como controle.  Após a terapia antifúngica e quatro meses, a urina foi re-testada.  Nesse período a arabinosa da urina foi medida em 51 mmol/mol de creatinina, um valor de só 15% do patamar da amostra. Com dois meses adicionais de tratamento antifúngico, o valor da arabinosa da urina diminuío para 26 mmol/mol de creatinina.  Um exame de fezes seguinte indicou a ausência de Cândida na amostra).

Resultados de Intervenções terapêuticas

A mãe da criança comentou sobre o melhoramento significantivo no contato de olho, uma diminuição significativa no comportamento de estímulo em si mesmo, e aumento no uso de língua espontânea logo após o início da terapia antifungal.   Após o início da dieta sem glúten e caseína, a mãe informou que a criança pôde seguir três passos de direções verbais contra só uma direção de passo verbal anteriormente.  A mãe também informou um aumento na velocidade de aprendizagem nos programas de escola, e aumento na escrita verbal, e aumento em iniciações verbais espontâneas.  A nota da criança na Escala de Nota de Autismo na Juventude “Childhood Autism Rating Scale (CARS)”, uma medida de observação de vários aspectos do autismo diminuíram de uma nota de 43 (severamente autista) antes da introdução dessas terapias para um valor de 29 (não autista) depois da terapia.  O valor para diagnosticar autismo é apartir de 30.  A criança é agora considerada pela avaliação da clínica para autista da Universidade Estadual como um indivíduo autista altamente funcional.  A criança pode agora brincar paralelamente com outras crianças na escola, demonstrar interesse nos colegas, dividir brinquedos, e participar de brincadeiras imaginárias.   

Discussão

Deficiência Seletiva de IgA

A anormalidade de laboratório mais notável desta criança é a ausência de IgA detectável.  IgA é o anticorpo que é envolvido com a proteção da mucosa nasal e intestinal dos organismos.  IgA ou IgA secretório é uma forma especial do anticorpo de IgA que é secretado para proteger a mucosa, que é o parede da área intestinal.  IgA secretório na amostra fezes dessa criança também era deficiente.  IgA secretório é aparentemente secretado pela esfole da bexiga e desce pelos ductos da bile para o intestino menor. Algumas crianças com autismo tais como essa têm níveis de IgA (1,20) muito baixo ou quase ausente; em tais casos, há também uma probabilidade da deficiência de IgA secretório derivado do IgA.  
Essa imunodeficiência extremamente comum ocorre em 1 em cada 600-1000 pessoas que tem descendência Européia (32).  As causas da deficiência de IgA não são completamente conhecidas.  Há alguns casos em que a deficiência é genética e outros casos que não.   Foi encontrado em associação com anormalidades do cromossomo 18, mas a maioria dos indivíduos com deficiência de IgA não têm nenhuma anormalidade de cromossomo detectável (32). Deficiência de IgA pode também se causada por drogas ou infecção viral.
 (rubéola, citomegalovirus, toxoplasmose) e pode também ser associado com infecções intrauterinas.  Pacientes com deficiências de IgA são geralmente deficientes em ambos subtipos de IgA, IgA1, e IgA2.

No estudo de Gupta (20), 20% das crianças com autismo tinham deficiência de IgA e 8% tinham ausência completa.  Reed Warren e seus colegas (1) também descobriram que 20% dos indivíduos com autismo tinham soro de IgA baixo comparados com nenhum dos normais usados como controle.  Então, deficiência completa de IgA no autismo é entre 48 e 80 vezes mais alto na população autista comparadas com uma população normal de  caucasianos.  

A terapia de substituição de IgA não pode ser usada atualmente por causa da pequena meia-vida de IgA poderia tornar essa terapia extremamente cara.  Porém, colostro bovino, que é comercialmente disponível, tem uma alta quantidade de IgA e pode ser considerado como uma terapia possível para pacientes deficientes em IgA.   Terapia de IgG pode ser usada em pacientes com níveis baixos de IgA.  Se o nível de IgA for tão baixo que não possa ser detectado, fazer uma terapia de IgG é muito arriscado.  É possível que a pessoa imunodeficiênte poderia produzir anticorpos contra IgA presente na globulina Gama, causando choque anafilático potencialmente fatal.

As conseqüências clínicas da deficiência de IgA vária de sistêmico severo para um estado perfeitamente saudável.  Muitas pessoas que são deficientes em IgA não são conscientes das suas deficiências de anticorpos enquanto outros têm infecções reincidentes, doenças alérgicas, e doenças autoimunológicas (32).  Essa criança com autismo tinha significativa quantidade de candidíase intestinal na área intestinal apesar do fato que a criança só tinha tido dois cursos de antibióticos durante a sua vida.  Porém parce haver maior risco de candidíase intestinal seguida de terapias de antibióticos em crianças com imunodeficiência.  A diminuição dos sintomas do autismo após a terapia antifúngica, e a restrição de glúten e caseína tem sido notada em muitas crianças com autismo (33). (Os autores estão conscientes das três crianças com autismo diagnósticado pelos centros autistas de universidades os quais são consideradas sem sintomas após tratamentos com terapia antifúngica e restrição de glúten e caseína.)

A criança aqui citada nunca foi considerada doente pelos pais. É possível que a dificuldade de tratamento de olho incrustado tenha um relacionamento com a deficiência de IgA, uma vez que é secretados nas lágrimas, saliva, e suco gástricos; a deficiência de IgA nas lágrimas pode resultar em maior número de infecção dos olhos.  A ocorrência de esclerose múltipla na avó maternal, pode ter alguma significância, mas ela nunca descobriu se tinha deficiência de IgA.  O espectro de manifestações clínicas remarcáveis dessa imunodeficiência pode ser relacionado com variações na habilidade de substituir anticorpos de IgA nas secreções com anticorpos de IgM.   Deficiências nas subclasses de IgG2,  IgG4 são comuns em pessoas com deficiências de IgA, mas não era presente nesse indivíduo.    

Deficiência de IgA e doença celíaca

A incidência de IgA seletivo é 10 vezes mais alta em pacientes com doença celíaca comparados com a população geral (34). O diagnósticos da doença celíaca não pode ser excluída em uma criança com deficiência de IgA por que o exame de anticorpos endomisial usa anticorpos de IgA específicos e pode resultar em resultados falsos negativos nesse caso, então a possibilidade que a criança tenha a doença celíaca não pode ser excluída.  Os pais decidiram colocar a criança em dieta sem leite e sem trigo baseado nos resultados do exame de alérgia ELISA, então um diagnóstico de doença celíaca por biopsia intestinal poderia não ser válido para essa criança.  Anticorpos de IgG contra glúten foram encontrados positivos em 100% de pessoas com deficiência de IgA que foram provadas como tendo doença celíaca atráves de uma biopsia intestinal (exame), mas que foram negativos com o exame de anticorpos de endomisial (35).  A maioria das crianças com autismo são sensíveis a ambos glúten (a proteína principal de trigo e cevada) e a caseína (a proteína principal de do leite de vaca) (36-40).  Elevação anticorpos de IgG contra trigo cevada e vários outros subprodutos do leite é comum no autismo, apesar da maioria das crianças com autismo não ter doença celíaca (36-40).  Melhoria no comportamento após restrição de glúten e caseína são atribuídos a uma diminuição no numero de peptídeos (casomorfina e gliadorfina) derivados do glúten e caseína que tem efeitos do opióide encontrado no sistema nervoso central (36-40).               

Candidíase e arabinosa anormal: possíveis implicações em estrutura do cérebro e função.

O papel bioquímico exato de arabinosa elevada é desconhecido mas um relacionamento próximo do álcool de açúcar, arabitol, foi usado como um indicador bioquímico de candidíase evasiva (41-43). Nós nunca achamos arabitol elevado em milhares de amostras de urina testadas, inclusive muitas amostras com arabinosa elevada e altos números de levedura nas fezes. Arabinosa elevada na urina de dois irmãos com autismo foi primeiro informada através de Shaw et al. em 1995 (31) e foi informada como prevalecente em amostras de urina de pessoas com autismo desde então (33); níveis tão altos quanto 4000 mmol/mol de creatinina foram achados em crianças com autismo (dados inéditos). Nós achamos arabitol mas não arabinosa na média de cultura de múltiplo isolamento de  Cândida albicans em amostra de fezes de crianças autistas (dados inéditos). Presumivelmente arabitol elevado na urina só pode acontecer em sistêmico em vez de  candidíase gastrintestinal, uma vez que arabitol no sangue portal é convertido em arabinosa no fígado. A arabinosa na urina diminuiu notadamente depois da terapia antifúngica, com a eliminação de cândida nas fezes. Arabinosa, um aldeído de açúcar ou abduze reage com o grupo de amino epsilon de lisina em uma grande variedade de proteínas e pode formar cruz-vínculos com resíduos de arginina em uma proteína adjunta (44), unindo as proteínas assim e alterando estruturas biológicas e funções de uma variedade larga de proteínas (Figura 1) inclusive proteínas envolvidas na interconexão de neurônios. Sintomas clínicos diminuídos de autismo depois de tratamento antifúngico aconteceram devido a arabinosa diminuída e a formação de pentosidina, resultando em menos conexões neural fortuitas (ruído neural) e aumento nos números de conexões neurais que são orientadas ao ambiente da criança.

Este subproduto da arabinosa, lisina, e arginina é chamado de pentosidina (Figura 1). O grupo de amino epsilon de lisina é um grupo funcional de muitos enzimas para o qual piridoxa (vitamina B-6), biotina, e ácido lipóico são covalentemente unidos durante reações coezimáticas (45); ao bloquear esses locais de ativos de lisina pela formação de pentosidina pode causar deficiências de vitaminas funcionais até mesmo quando sua ingestão de vitaminas é adequando.  Além disso, o grupo de amino de lisina epsilon também pode ser importante nos locais ativos de catálises de muitos enzimas. A modificação de proteínas causadas pela formação de pentosidina é associada com formação de cruz-ligações, diminuição na solubilidade de proteínas, e aumento na resistência de protease.  As estruturas patológicas características chamadas emaralhos de neurofibrilarias associadas com a doença de Alzheimer contém modificações típicas da formação de pentosidina.  Especialmente, anticorpos contra pentosidina reagem fortemente contra emaralhos de neurofibrilaria e placas cinéfilas nos tecidos do cérebro de pacientes com doença de Alzheimer (46).  Em contraste, pouca ou nenhuma reação é observada em neurônios aparentemente saudáveis no mesmo cérebro.

Assim, parece que os emaralhos neurofibrilários da doença de Alzheimer pode ser causado pelas pentosidinas.  A modificação de estruturas e funções de proteínas causadas pela arabinosa pode ser responsável pela bioquímica e propriedade de insolubilidade das lesões da doença de Alzheimer através da formação de cruz-ligações de proteínas.  Dano semelhante no cérebro de crianças autistas pode também está ligado a pentosidinas; emaralhos neurofibrilários também tem sido notado no tecido cerebral de um individuo com autismo (47).  Melhoramento nos sintomas de autismo após terapias com antifúngicos pode está ligado principalmente a uma diminuição na concentração da arabinosa e diminuição concomitante na produção de cruz-ligações de pentosidina.  Uma vez que  piridoxa (vitamina B-6) reage com o mesmo grupo crítico de amino de epsilon de lisina, e é possível que os efeitos benéficos da vitamina B-6 no autismo notado em estudos múltiplos (48) possa ser mediado pela prevenção de formação continua de pentosidina.  Análise de tecidos cerebrais de pessoas com autismo para um aumento de pentosidina no cérebro pode ser incalculável na confirmação dessa hipótese.

Em mulheres com vulvovaginite causadas pela Cândida foi notada a arabinosa elevada na urina (49); restrição na dieta de açúcar trouxe uma redução dramática na incidência e severidade de vulvovaginite. Assim, um dos mecanismos de ação de terapia com drogas antifúngicas para autismo pode ser a redução da concentração de um carboidrato anormal produzido por levedura que não pode ser tolerado por crianças com metabolismo de pentosidina defeituosa ou uma inabilidade em remover pentosidinas prejudiciais.  Exames de tolerância a arabinosa são capazes de determinar rapidamente se tais defeitos bioquímicos estão presentes na criança com autismo.        

Um modelo para autismo

O sucesso de Gupta (20) no tratamento de sintomas autistas em crianças com autismo atráves da terapia de globulina gama indica uma anormalidade imunológica no autismo.  Baseado nessas e nas nossas descobertas da arabinosa anormal e outros ácidos orgânicos em outras crianças com autismo (31, 33), nós sugerimos o modelo seguinte para autismo (figura 2).   De acordo com esse modelo, as deficiências imunológicas, as quais podem ser genéticas ou adquiridas, levam a um aumento na freqüência de infecções, que nos Estados Unidos são quase sempre tratadas com antibióticos orais de espectro amplo que resulta em crescimento de levedura.  Além disso, muitos grupos de Cândida Albicans produzem gliotoxinas (50, 51) e outras imunotóxinas (52, 53) que debilitam o sistema imunológico e aumentam a probabilidade de infecções adicionais as quais levam a uso de antibióticos adicionais e maior ploriferação de levedura e bactérias que são resistentes a antibióticos, formando um ciclo vicioso.  Esses organismos produzem grandes quantidades de carboidratos anormais como a arabinosa e análogos do ciclo de Krebs tais como citrimálico e ácidos tártaricos (31).   

Não há razões inerentes para que mudanças dramáticas em sistemas bioquímicas múltiplos, causados por microorganismos poderia ser esperadas para alterar a função e estrutura cerebral.  Em PKU, a correção de defeitos metabólicos por restrição de fenilalamina durante a infância, permite desenvolvimento normal, a retardação ocorre se a intervenção dietética ocorrer tarde demais.  Se anormalidade de  metabolitas causa autismo, então é razoável que pensemos que elevações desses compostos, poderia ter impacto negativo máximo  durante o período crítico do crescimento e desenvolvimento cerebral. Como no PKU, intervenção metabólica no autismo só é possível na fase inicial da desordem, antes do cérebro ter amadurecido.  A diferença na severidade das doenças e em sintomas de indivíduos pode ser causada por diferentes combinações de metabolitas, quanto elevados eles são, a duração da elevação, a idade na qual os metabolitas ficaram anormalmente elevados, e a suscetibilidade individual no desenvolvimento do sistema nervoso para metabolitas microbiais diferentes.
Algumas crianças com autismo têm histórias de infecções freqüentes:  Dois pais diferentes informaram para os autores que suas crianças tiveram mais de 50 infecções consecutivas (predominantemente média de otite) tratadas com antibióticos.  Porém, algumas crianças com autismo, tais como as crianças apresentadas aqui não faziam uso excessivo de antibióticos orais e não eram considerados doentes pelos pais, e nem iam para o médico freqüentemente.  Nessa criança a deficiência imunológica e dois usos de antibióticos aparentemente o levaram a um crescimento de levedura persistente na área intestinal.

Imunodeficiências genéticas sugeridas como fatores genéticos principais no autismo.

Ritvo et al. (54) descobriram uma taxa de concordância para o autismo de 23.5% no dizigoto gêmeos e 95.7% no monozigoto gêmios, indicando uma forte base genética para o autismo.  Porém, os resultados dos estudos da genética do autismo pela Stanford de 90 famílias afetadas pelo autismo (55) mostrou “que nenhum gene com efeito significativo no autismo.  Isto é, nossas análises mostraram que autismo não é ligado a desordem de um só gene principal, tal como a doença de Huntington. A análise dessas 90 famílias indicaram que há uma probabilidade de haver um número relativamente grande de genes relacionados com a suscetibilidade para autismo, cada um com efeitos mínimos.“  Nós supomos que muitos desses “números relativamente alto de genes” são aqueles que regulam o sistema imunológico.   Nós estamos impressionados com o número alto de estudos que tem indicado uma grande variedade de anormalidades do sistema imunológico em pessoas com autismo (1-20) incluindo deficiência de IgG,  de IgA, de subclasses de IgG, deficiência de mieloperoxidasa (um defeito genético na enzima de leucócitos que produzem íons de hipoclorito para matar levedura), redução nas atividades das células exterminadoras naturais, principalmente níveis de soro elevados. Da citoquinas interleuquina-12 e interferon gama, aumente no número de receptores de anticorpos anti-mielina e serotonina, aumento no número de células DR+ T, e deficiência no complemento de Cb4b. Além disso, algumas anormalidades imunológicas no autismo tem sido ligadas a reações adversas a vacinas (56).  Os dois irmãos com autismo nos quais arabinosa anormal e ácidos orgânicos anormais foram achados primeiro (31) ambos tinham concentrações baixas anormais de soro de IgG.   Autismo também tem sido diagnósticado em outras crianças definidas como nascida com erros de metabolismo, tais como deficiência de biotinidasa e acidemia isovalérica (Lombard, Personal Communications) no qual infecções de levedura eram comuns.       
Esforços para localizar um único gene falharia, pois qualquer fator genético que severamente prejudica o sistema imunológico pode levar a uma ploriferação de levedura resistente a antibióticos e bactérias que alteram o comportamento da criança em períodos críticos do desenvolvimento, através da excreção de produtos microbiais, metabólicos anormais. Porém, autismo parece ser uma desordem metabólica complexa envolvendo deficiências imunológicas, anormalidades autoimunológicas, sensibilidades anormais a alimentos, e crescimento de micróbios gastrintestinais que podem resultar na alteração do metabolismo humano e na função das proteínas.     

Figura 1. Reação da arabinosa da levedura com grupos de amino de lisina para formar uma base de Schiff.  A base de Schiff rearranjada reage com um grupo de guanido em um resíduo de arginina de uma metade de pentosidina.   

Figura 2. Modelo de imunodeficiência para autismo.  Nesse modelo, imunodeficiência leva ao uso de antibióticos que estimula o crescimento de levedura (principalmente Cândida) na área gastrintestinal.  Certos grupos de Cândida produzem compostos imuno supressantes chamados gliotóxina que enfraquece ainda mais o sistema imunológico e pode levar a infecções adicionais.  Arabitol produzido pela Cândida na área gastrintestinal é convertido para arabinosa no fígado.  Arabinosa elevada leva a formação de pentosidina, e ao aumento de emaralhos de neurofibrilários no cérebro.